寻找白化病的“元凶”生活中，我们偶尔会遇到这样的人：他们肤色比正常人偏白，头发、眉毛也呈现白色，连睫毛、瞳孔都难留一丝黑色的印记，而眼睛看上去还有些发红，害怕阳光……这些白化病患者，也被称作“月亮的孩子”。白化病，一种相对常见但目前仍然无法根治的罕见病。引发疾病的是父母双方携带的白化病致病基因。基因携带者虽然本身不发病也没有症状，但是遗传给子女，子女就会患白化病。北京市儿科研究所副所长、北京儿童医院顺义妇儿医院执行院长李巍教授长期研究的项目，就是努力寻找中国人体内可能引发白化病的基因，帮助携带白化病基因的父母或者白化病患者，生出健康的宝宝。寻找致病基因如同 “抓罪犯”早在1999年，李巍在美国Roswell Park肿瘤研究所从事博士后研究工作。那时，他负责研究的课题就是白化病基因的克隆。作为一种罕见的遗传性疾病，白化病是因控制色素生成的某些基因发生突变所致。全世界关注遗传病的专家，都在努力寻找未知的相关致病基因。与人类一样，小鼠等动物也存在这种控制色素产生的基因。如果发现控制毛色的基因发生了突变，如一堆黑色雌雄小鼠生出了一个“小白鼠”，这就有可能是白化病的致病基因。与一种基因引发一种疾病不同，白化病可以由多种不同的基因分别突变而引起，而且，有大量致病基因尚未被发现。人类基因组计划完成之前，寻找致病基因的过程非常繁琐而枯燥，先要将致病基因大致定位在相应染色体上，然后再将其克隆找出。这需要大量重复性的实验进行排查、验证……有人计算过，找到一个致病基因，顺利的话，两三名研究人员要花4年到5年时间。如果不走运，还很可能一无所获。在李巍所在的实验室里，就有不少轮转的博士生因此放弃该项研究。李巍没放弃，他把这个磨人的寻找过程比作“抓罪犯”，“‘嫌疑犯’都找到了，没理由轻言放弃！”正是这份坚持，最终得到回报。李巍用遗传学手段在实验室里摸索出一套独创的“标段”方法，由此大大缩小了基因搜索的“包围圈”，使得定位更加精准。最终，他通过小鼠实验，定位了8个基因，锁定了这些“犯罪元凶”的藏身之地。后来证明，被李巍成功“锁定”的那些基因，都在那些区域里被确定为白化病致病基因，成功率高达100%。李巍所在实验室发现的白化病致病基因，在全世界是最多的。而这个来自中国的优秀博士后，也在国际白化病遗传学圈子里出了名。建成世界最大白化病基因库李巍见过不少白化病家庭的悲剧。生活中白化病患者常常要面对来自外界的压力和歧视，有些白化病孩子刚刚出生就可能遭到遗弃。非洲一些地方，因迷信白化病患者的身体会带来财富，甚至还出现了野蛮买卖、杀害这些白化病孩子的行为。“白化病是遗传基因突变所致，理论上来讲，如果孩子不从父母身上遗传到致病基因，就不会发生白化病。”李巍想到，“如果能明确这个家庭中存在的白化病致病基因，就有可能通过产前基因检测等科学干预，避免许多家庭的悲剧。”2004年，李巍回国，加盟中国科学院遗传与发育生物学研究所。他想尽快将自己的所学所思，用于中国白化病的诊治与干预。但现实很快让李巍认识到前路的艰辛。当时，全世界已发现了多种白化病致病基因，但在中国人中只报道了3种常见的白化病致病基因，也没有在中国人中发现过新的白化病基因。起步晚，底子薄，“而且，国外的实验室，多以欧美人种为基础进行基因突变检测。由于人种的不同，欧洲的白化病基因诊断芯片，对我国患者也不适用。”“中国人的事儿还得中国人自己办。”李巍开始筹建汉族人的白化病基因库和数据库。他想先从收集白化病病例资源着手，然后挨个进行基因检测，汇总、计算各类基因所占的比例，以“对症下药”。这是一项浩大的工程。白化病发病率在1/17000左右，是典型的罕见病，病例尤其难找。李巍和团队成员们脑子每天想的都是怎么能多找点病例。有一次，团队中的一名科研人员在大街上看到了一位白化病患者，第一反应就是跑上前拦住人家。“您好，打扰您，不知道您有没有兴趣加入我们白化病基因库研究……”结果话都还没说完，对方扭头就走，还甩下一句话——“骗子！”在建立基因库的过程中，类似的尴尬经历，还有许多。但李巍他们从未想过放弃。李巍课题组与宣武医院、协和医院和同仁医院等医疗机构开展合作。在一次科普活动中，他跟一个名为“月亮孩子之家”的白化病病友会接上了头。“健康人能跟白化病患者结婚吗？生出的孩子会不会有问题”“我们家已经有了一个白化病的患儿，如果生二胎还会不会遗传白化病”“我们夫妻明明都是健康人，怎么就生出了白化病的孩子呢”……白化病病友家庭里，有很多疑问都迫切地想找到答案。“按照遗传学原理来看，两个白化病人如果不是同一种基因，并不一定会生出白化病的孩子。”“如果还想要个健康的孩子，可以做基因检测，即在孕8至10周抽取绒毛或16至20周抽羊水进行相关基因检测，也可以在怀孕22至26周时，在B超引导下，用胎儿镜直接观察胎儿毛发的颜色”……每一次，李巍都用通俗易懂的语言来解答患者和他们家属的疑问。前景豁然开朗起来。不断有白化病患者的家庭主动报名，基因库的病例数和知名度日渐扩大。有了这个强大支撑，李巍团队的研究进展突飞猛进。李巍团队发现，我国人群中有十几种不同类型的基因可导致白化病，其中OCA1亚型的致病基因TYR（即酪氨酸酶基因），在中国患者中约占2/3。了解了这个规律，医生们在临床诊断中更加便捷。根据中国人的白化病基因突变特点、类型进行基因检查、产前诊断，从而指导生育、婚配，判断预后并指导精准治疗……大数据也帮助许多白化病患者或基因携带者家庭解决了生育健康宝宝的问题。截至目前，由李巍创建的白化病基因库病例数已突破千例，成为全世界最大的白化病基因库。发现中国人群首个白化病致病基因在基因库的助力下，白化病患者基因诊断日渐优化和成熟。目前全世界已知的白化病致病基因大约有18种，在李巍团队接诊过的白化病患者中，有95%左右的人在这18种基因中可以找到突变。但还有大约5%在临床被诊断出白化病的患者，在基因筛查后，没有发现这其中的任何一种基因的突变。“应该还有别的基因没有被发现。”李巍怀疑。究竟是什么？他觉得有必要继续去“抓罪犯”。2010年，一对年轻的父母带着一个3岁的白化病患儿，慕名找到了李巍团队。在这对父母身上，李巍团队排查后并没找到已知18种基因中的任何一种基因。高通量测序技术当时在国内刚刚起步。李巍先将患儿及其父母的血样抽提DNA后，送到一家公司去做了测序。原本外包技术公司的工作，李巍并不放心，他带着自己的科研团队猫在电脑前一起做分析，但折腾了很长一段时间，还是没能得到想要的结果。李巍并不甘心，他又找到另外一家科技公司合作，再次分析数据。尽管结果稍好一些，但仍有问题令人困惑不已。“白化病这种遗传病，一般来说父母应该各携带一个突变基因，孩子才可能被遗传患病，也就是说在孩子身上应该能看到两个致病突变基因才对。而当时的实验结果显示，孩子身上只跟父亲一方的基因突变吻合。从遗传学角度看，这并不合理。”李巍带领科研团队再次反复排查，在电脑前分析数据，再转战到实验验证结果……这个枯燥的过程，几乎每天都在重复。终于有一天，他们在孩子身上发现了从患儿的母亲遗传而来的突变基因。最后这个全新的致病基因被李巍团队命名为OCA6基因。而这一次“找罪犯”的过程，整整历时3年。论文公开发表后，法国的研究人员立刻使用该基因做筛查，也在他们国家的白化病患者中找到了多个OCA6基因突变患者。“这是我们中国科研人员在中国患者中发现的第一个白化病致病基因，它丰富了人类对疾病发生原因的认识。”李巍说，白化病基因诊断过程中，明确致病基因是最关键的一环，此外还要在基因上寻找突变的具体位置。目前，李巍团队已新发现并鉴定了国际上未报道过的100余种白化病基因突变类型。前几天，李巍凭借对白化病基因发现、基因诊断到干预等一系列科研成果，获得2018年北京市科学技术奖三等奖。“一夜白头”或有基因新解自2015年到北京儿童医院后，李巍的团队承担起医院的罕见病基因检测任务，他开始对来自全国各地的疑难重症患儿做基因分析；同时在实验室里，他又是一名埋头遗传病科研工作的科学家。用他的话说，临床和科研的兼顾，能帮助自己成为综合能力更强的医生。李巍每周都奔波于相距50多公里的北京儿童医院和顺义妇儿医院，出遗传咨询专家门诊。他正在做的一项工作叫做植入前遗传学诊断，是借助试管婴儿技术，在体外受精后，发育到囊胚期，取其中的细胞进行检测，选择其中不是白化病的胚胎进行移植，避免基因携带者怀上白化病患儿。他透露，针对白化病，北京儿童医院已经和北医三院合作做了几例试管婴儿，最终都帮助白化病患者或基因携带者生出了健康的宝宝。目前，李巍团队每年在北京儿童医院诊断出数百例罕见病。未来，北京儿童医院顺义妇儿医院计划对其他遗传病开展产前诊断，并结合植入前遗传学诊断技术进行更早期的胚胎筛选，避免这些家庭再生育同样的患儿。“医学的最终目的是解决病人的病痛，因为医学上还有很多未知领域等待人们探索疾病的病因和诊疗方案。想要做一个好医生，就需要创造一些新的方法，突破一些传统的方法。”李巍说，“面对白化病这样的遗传病，我们的终极目标是根治它，即利用干细胞结合基因编辑技术，修复组织器官中存在的突变基因，恢复其正常功能，这是我们团队未来要面对的更大挑战。”在针对白化病发病机制的后续研究中，李巍团队也发现了不少有意思的现象。按照他们最新的研究成果，未来将有可能初步解释有些人在压力下为什么会出现“一夜白头”的现象。这种在压力之下，细胞不再产生色素的现象，很可能跟色素基因本身的调控有关。

最新研究：睡眠呼吸暂停症状或与阿尔茨海默症有关Mayo Clinic一项最新研究发现，睡眠过程中出现呼吸暂停症状的患者，其大脑管理记忆、方向感和时间感的部位可能会累积更多的毒性蛋白质tau。该蛋白质是阿尔茨海默症的一个生物学标志。该研究将在2019年5月于费城举行的美国神经病学学会第71届年会上公布。近期的证据证实，阿尔茨海默症风险上升与睡眠中断有所关联。而这一关联对于阻塞性睡眠呼吸暂停症来说尤为显著，该病症有可能相当严重，其表征为睡眠中呼吸反复停止。然而，目前这一关联背后的原因尚不甚明确。Mayo Clinic研究人员选出了288名65岁及以上且未患阿尔茨海默症的研究对象，并询问了与研究对象同床共寝的伴侣：是否注意到研究对象在睡眠期间有停止呼吸的现象。研究人员还通过正电子放射断层造影对研究参与者进行脑部扫描，检测内嗅皮质中毒性蛋白tau的积聚情况。内嗅皮质是位于鼻子后方很深处的大脑部分，该部位容易出现tau的积聚。内嗅皮层负责存储和检索与视觉感知以及体验发生的时间相关的信息。功能异常的tau蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中形成堆积，从而导致认知能力下降。15％的研究对象（43名参与者）的伴侣曾发现其有睡眠呼吸暂停的情况。被发现有呼吸暂停的参与者，内嗅皮质中的tau水平要比睡眠期间无呼吸暂停症状的参与者高大约4.5％。为了减少混淆变量的影响，研究人员控制了影响大脑中tau水平的其他几个因素，如年龄、性别、受教育程度、心血管危险因素和其他睡眠问题。“我们的研究结果显示，睡眠呼吸暂停可能影响tau积聚。” 本研究的第一作者、Mayo Clinic的神经病学研究员Diego Z. Carvalho说。究竟是睡眠呼吸暂停症状导致了tau的堆积，还是tau的堆积引发了睡眠呼吸障碍？他表示：“这是一个‘鸡生蛋，还是蛋生鸡’的问题。是睡眠呼吸暂停导致了tau的累积吗？又或者是tau在某些区域的累积导致了睡眠呼吸暂停？要解决这个问题，目前仍需要进行长期研究。”

水体DNA研究方法可减少入侵性据美联社报道，美国缅因州研究人员正在尝试利用脱氧核糖核酸（DNA）保护仅存于该州14个湖泊与池塘中一种所剩无几的鱼。科学家正在通过搜集研究稀有鱼类生活水域的DNA来研究如何保护它们免遭灭绝，这种方法与过去的老办法相比入侵性较低，耗时较短。研究人员正在关注北极红点鲑，这是一种内陆鱼，在缅因州生存了上千年，是垂钓者眼中的珍品。红点鲑面临着威胁，如入侵捕食者及气候变暖。红点鲑极难找到，研究人员要想跟踪研究也因此难度很大。缅因大学进化应用学教授迈克尔·金尼森及其他研究人员正在与缅因州合作，确保这种鱼类继续存活。金尼森在从事一项研究，从红点鲑生活的水体收集“环境DNA”。金尼森说这个研究项目需从已知的红点鲑生存湖泊和池塘收集水体样本，研究红点鲑及其他微生物脱落的DNA。他说样本可提供研究人员能够利用的重要信息，保证红点鲑的数量维持稳定。金尼森说，与过去的老办法相比，这种方法的入侵性较低，耗时较短。他说：“如果计算鱼类数量的唯一工具就是刺网捕鱼，而鱼的数量又不多，你会采取艰难的抉择，为了找鱼而冒险杀鱼吗？现在的办法是，了解微生物所处的位置，以确实无害的方法进行研究。”参与这项研究的缅因大学生态学研究生布拉德·厄尔德曼说，这项在缅因州收集红点鲑DNA的项目始于2017年，预计将持续到今年夏季。鳟鱼保护协会地方分会也利用“拥抱一条溪流”基金会提供的赠款参与项目研究。红点鲑的最大威胁就是入侵物种彩虹香鱼（胡瓜鱼）。这是一种体型较小的鱼，与红点鲑争抢食物，而且可能吃食红点鲑幼苗。红点鲑也是北部的皮斯卡塔奎斯县一个多年项目的主题，即消灭大芦苇池塘彩虹香鱼以拯救红点鲑项目。2017年6月，缅因内陆渔业与野生动物保护局证实红点鲑再次在这个池塘大量产卵。缅因内陆渔业与野生动物保护局渔业主任弗朗西斯·布劳蒂加姆说，利用环境DNA有助于确保彩虹香鱼不在红点鲑生活的其他水体生存。他说东北部的萨默塞特县鲍尔德山池塘非法引进了彩虹香鱼，那里的红点鲑鱼数量出现下降，因此管控现状成为重中之重。布劳蒂加姆说：“我们野生动物保护局对于确保这些鱼类能够继续在此生存非常积极。”缅因州北部营地业主兼短程客机无人区飞行员伊戈尔·西科尔斯基参与了州政府拯救大芦苇池塘红点鲑的行动。他说利用先进手段，比如环境DNA，是一种聪明的办法，因为红点鲑是缅因州自然风光中独一无二的，遭到了气候变化的破坏。这种鱼喜欢冷水。西科尔斯基说：“谁知道这是否会是终结，或者我们是否能够稳定鱼的数量呢。迄今一切还好，最多只能这么说。”

重磅新药上市，抑郁症患者有救了！近日，美国食品药品监督管理局（FDA）小组联合投票批准艾氯胺酮鼻腔喷雾剂（28mg/次）可用于难治性抑郁症（TRD）的治疗。精神药理学药物咨询委员会（PDAC）和药物安全与风险管理咨询委员会（DSaRM）专家小组以14：2 （1票弃权）的投票结果，对艾氯胺酮的有效性及安全性表示了赞成。基于以前的研究结果以及FDA提出的风险评估和缓解策略（REMS），他们认为艾氯胺酮的益处大于其风险性。 抗抑郁症药物治疗现状 重度抑郁症（MDD）是一种严重的慢性精神疾病，主要表现为情绪低落、兴趣减低、悲观、思维迟缓、缺乏主动性、饮食和睡眠差等等；担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。据估计，美国目前大约有1600万例MDD患者，每年发生自杀事件有4.1万余例，其中许多是因抑郁症未得到治疗或治疗不良所致。这类患者的一线治疗方法主要有药物治疗及心理治疗。其中，口服抗抑郁药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药等。这类药物可能需要几周的时间才能起效，因此患者通常需要尝试多种药物才能找到有效药物。 抗抑郁症药物出现新曙光 经过至少2种作用机制不同的抗抑郁药物足量、足疗程治疗后，仍无明显改善的抑郁症被称为难治性抑郁症（TRD），这类抑郁症往往令患者痛苦不堪。艾氯胺酮的一个优点就是可有效、快速地缓解这类患者的抑郁症状，并且有可能使患者避免自伤甚至自杀的风险。一家公司对艾氯胺酮进行了19项I期、4项II期及5项III期的临床试验。其中一项长期的III期临床试验数据表明，与安慰剂组相比，艾氯胺酮鼻腔喷雾剂联合口服抗抑郁药在快速和持续改善患者的抑郁症状上具有显著的统计学意义。正如DSaRM委员会成员Dunn博士所述，“我投赞成票是因为艾氯胺酮有可能成为治疗抑郁症的'游戏规则改变者';我之所以称之为'游戏规则改变者'，是因为此药物在改善难治性抑郁方面比我们现有的任何治疗方法都要好。第二，此药物的快速反应时间表是前所未有的，目前没有任何一个抗抑郁药可以使患者症状更快地得到改善“。Dunn博士补充说，尽管此化合物并不新颖，但是其作用机制却非常新颖。 FDA专家小组的担忧 虽然Hoffer博士对艾氯胺酮投了赞成票，但是他担心此药物是否会出现被转移及滥用的情况。因为，艾氯胺酮是氯胺酮的一种异构体，后者是一种常见的麻醉药，同时也是臭名昭著的派对毒品。另外，有专家对艾氯胺酮的三个不良反应（镇静、阻滞和血压升高）也表示担忧，因此FDA建议实施REMS计划以确保患者的用药安全性。“REMS要求只能在某些医疗保健领域内给予艾氯胺酮进行治疗，患者在给药后需要监测2个小时。此药物不能被直接分配给患者，并且患者必须在登记处描述艾氯胺酮相关的风险特征”，美国食品和药物管理局（FDA）在其简报文件中解释说。 医疗界同行的声音 艾氯胺酮鼻腔喷雾剂获得FDA专家组支持后，医疗界同行也表达了他们的一些看法。有的人持肯定态度，药剂师abdullah Duayrim特别期待这类药物能尽快在国际上得到认可。药剂师William Preston同时也是一位重度抑郁症患者，他看到这个消息后感到非常欣慰并对此药物寄予很大的期望。